Impacto de las variantes de AmpC mediadas por plásmidos en la eficacia clínica de Ceftazidima-Avibactam.

🧬 El Mecanismo: Más allá de las Carbapenemasas.

Tradicionalmente, la resistencia a CZA en Klebsiella pneumoniae se asociaba a mutaciones en la carbapenemasa KPC (como la variante D179Y). Sin embargo, este nuevo hallazgo desplaza el foco:

 * Mutaciones en AmpC: Se trata de variantes de AmpC (como las derivadas de CMY o DHA) que presentan sustituciones o deleciones en el lazo \Omega (omega) o en el lazo distal R2.

 * Afinidad por el Avibactam: Estas modificaciones estructurales reducen la capacidad del avibactam para inhibir la enzima o aumentan la eficiencia catalítica de la AmpC contra la ceftazidima, superando el bloqueo del inhibidor.

 * Independencia de Carbapenemasas: El hecho de que no requiera una carbapenemasa para conferir resistencia significa que el patógeno puede evadir tratamientos de última línea sin activar las alarmas habituales de los tests rápidos (como los ensayos inmunocromatográficos para KPC, NDM, OXA-48).

⚠️ El Peligro del Fenotipo "Engañoso"

El perfil en el antibiograma puede ser sutil y llevar a errores de reporte:

 * Cebado de Resistencia: La bacteria puede mostrarse sensible a carbapenémicos (Ertapenem, Meropenem) pero resistente a CZA. Esto rompe la lógica diagnóstica habitual donde CZA se reserva para organismos ya resistentes a carbapenémicos.

 * Efecto Inóculo: En algunos casos, la CMI (Concentración Micelar Mínima) de CZA puede estar en el límite de sensibilidad según los puntos de corte de EUCAST o CLSI, resultando en fallos terapéuticos in vivo.

 * Falsos Negativos en Screening: Los discos de combinación con cloxacilina o ácido borónico podrían no mostrar una sinergia clara si la mutación altera drásticamente la cinética enzimática.

📈 Implicaciones para la Vigilancia y el Tratamiento

 * Vigilancia Genómica: Se vuelve imperativo el uso de secuenciación de nueva generación (WGS) para identificar estas variantes de pAmpC, ya que las pruebas fenotípicas estándar no distinguen entre una AmpC salvaje y una mutada con resistencia a CZA.

 * Uso de CZA: El uso empírico de CZA podría verse comprometido en centros donde estas pAmpC circulen. Se refuerza la necesidad de cultivos con antibiograma específico para CZA antes de desescalar.

 * Alternativas: Dependiendo de la variante, opciones como Cefiderocol o nuevas combinaciones (como Aztreonam-Avibactam si hubiera metalo-beta-lactamasas asociadas) deben ser evaluadas cuidadosamente.

1. El "Hotspot" Mutacional: El Lazo \Omega

En las enzimas AmpC (como CMY-2), la resistencia a CZA suele originarse por deleciones o sustituciones en el lazo \Omega (residuos 285 a 295).

 * El Mecanismo: Estas alteraciones ensanchan el sitio activo de la enzima. Esto permite que la ceftazidima (una molécula voluminosa) entre con mayor facilidad, mientras que el avibactam pierde afinidad de unión, dejando de proteger al antibiótico.

 * Ejemplo clave: La variante CMY-185. Presenta una deleción de tres aminoácidos que le otorga una CMI a CZA de >64 \mu g/mL, pero mantiene una susceptibilidad relativa a los carbapenémicos (a veces con CMIs de Meropenem en rangos de "Sensible-Incremento de dosis").

2. Algoritmo de Detección en el Laboratorio

Ante una Klebsiella con un perfil inusual, se sugiere seguir este flujo de trabajo para no pasar por alto estas pAmpC mutadas:

Paso A: Identificar el "Perfil de Sospecha"

Sospecha de pAmpC mutada si encuentras:

 * Resistencia a Ceftazidima y Ceftriaxona.

 * Resistencia a Ceftazidima-Avibactam (CZA).

 * Sensibilidad (o sensibilidad intermedia) a Ertapenem y Meropenem.

 * Pruebas de carbapenemasas (inmunocromatografía o PCR de los 5 genes grandes) Negativas.

Paso B: Pruebas Fenotípicas de Confirmación

 * Sinergia con Cloxacilina: Utiliza discos de Cefotaxima/Ceftazidima con y sin cloxacilina. Si la zona de inhibición aumenta \geq 5 mm con cloxacilina, confirmas la presencia de una AmpC hiperproducida o mutada.

 * Test de Cefoxitina: Las AmpC suelen conferir resistencia a Cefoxitina. Si la cepa es sensible a Cefoxitina pero resistente a CZA, es menos probable que sea una AmpC clásica y más probable que sea una mutación específica.

3. Comparativa de Perfiles (Tabla Diagnóstica)

| Antibiótico / Test | KPC (Clásica) | NDM (Metalo) | pAmpC Mutada |

|---|---|---|---|

| CZA | Resistente (o S) | Resistente | Resistente |

| Meropenem | Resistente | Resistente | Sensible / I |

| Cefoxitina | Variable | Resistente | Resistente |

| Inmunocromatografía | Positivo (KPC) | Positivo (NDM) | NEGATIVO |

| Cloxacilina Sinergia | No | No | SÍ |

4. Implicación Terapéutica Directa

El mayor peligro es que, al ver sensibilidad a carbapenémicos, el clínico decida usar Meropenem. Sin embargo, bajo presión selectiva, estas cepas pueden desarrollar rápidamente mecanismos adicionales (como pérdida de porinas) que las vuelven pan-resistentes en cuestión de días.