Impacto de las variantes de AmpC mediadas por plásmidos en la eficacia clínica de Ceftazidima-Avibactam.

🧬 El Mecanismo: Más allá de las Carbapenemasas.

Tradicionalmente, la resistencia a CZA en Klebsiella pneumoniae se asociaba a mutaciones en la carbapenemasa KPC (como la variante D179Y). Sin embargo, este nuevo hallazgo desplaza el foco:

 * Mutaciones en AmpC: Se trata de variantes de AmpC (como las derivadas de CMY o DHA) que presentan sustituciones o deleciones en el lazo \Omega (omega) o en el lazo distal R2.

 * Afinidad por el Avibactam: Estas modificaciones estructurales reducen la capacidad del avibactam para inhibir la enzima o aumentan la eficiencia catalítica de la AmpC contra la ceftazidima, superando el bloqueo del inhibidor.

 * Independencia de Carbapenemasas: El hecho de que no requiera una carbapenemasa para conferir resistencia significa que el patógeno puede evadir tratamientos de última línea sin activar las alarmas habituales de los tests rápidos (como los ensayos inmunocromatográficos para KPC, NDM, OXA-48).

⚠️ El Peligro del Fenotipo "Engañoso"

El perfil en el antibiograma puede ser sutil y llevar a errores de reporte:

 * Cebado de Resistencia: La bacteria puede mostrarse sensible a carbapenémicos (Ertapenem, Meropenem) pero resistente a CZA. Esto rompe la lógica diagnóstica habitual donde CZA se reserva para organismos ya resistentes a carbapenémicos.

 * Efecto Inóculo: En algunos casos, la CMI (Concentración Micelar Mínima) de CZA puede estar en el límite de sensibilidad según los puntos de corte de EUCAST o CLSI, resultando en fallos terapéuticos in vivo.

 * Falsos Negativos en Screening: Los discos de combinación con cloxacilina o ácido borónico podrían no mostrar una sinergia clara si la mutación altera drásticamente la cinética enzimática.

📈 Implicaciones para la Vigilancia y el Tratamiento

 * Vigilancia Genómica: Se vuelve imperativo el uso de secuenciación de nueva generación (WGS) para identificar estas variantes de pAmpC, ya que las pruebas fenotípicas estándar no distinguen entre una AmpC salvaje y una mutada con resistencia a CZA.

 * Uso de CZA: El uso empírico de CZA podría verse comprometido en centros donde estas pAmpC circulen. Se refuerza la necesidad de cultivos con antibiograma específico para CZA antes de desescalar.

 * Alternativas: Dependiendo de la variante, opciones como Cefiderocol o nuevas combinaciones (como Aztreonam-Avibactam si hubiera metalo-beta-lactamasas asociadas) deben ser evaluadas cuidadosamente.

1. El "Hotspot" Mutacional: El Lazo \Omega

En las enzimas AmpC (como CMY-2), la resistencia a CZA suele originarse por deleciones o sustituciones en el lazo \Omega (residuos 285 a 295).

 * El Mecanismo: Estas alteraciones ensanchan el sitio activo de la enzima. Esto permite que la ceftazidima (una molécula voluminosa) entre con mayor facilidad, mientras que el avibactam pierde afinidad de unión, dejando de proteger al antibiótico.

 * Ejemplo clave: La variante CMY-185. Presenta una deleción de tres aminoácidos que le otorga una CMI a CZA de >64 \mu g/mL, pero mantiene una susceptibilidad relativa a los carbapenémicos (a veces con CMIs de Meropenem en rangos de "Sensible-Incremento de dosis").

2. Algoritmo de Detección en el Laboratorio

Ante una Klebsiella con un perfil inusual, se sugiere seguir este flujo de trabajo para no pasar por alto estas pAmpC mutadas:

Paso A: Identificar el "Perfil de Sospecha"

Sospecha de pAmpC mutada si encuentras:

 * Resistencia a Ceftazidima y Ceftriaxona.

 * Resistencia a Ceftazidima-Avibactam (CZA).

 * Sensibilidad (o sensibilidad intermedia) a Ertapenem y Meropenem.

 * Pruebas de carbapenemasas (inmunocromatografía o PCR de los 5 genes grandes) Negativas.

Paso B: Pruebas Fenotípicas de Confirmación

 * Sinergia con Cloxacilina: Utiliza discos de Cefotaxima/Ceftazidima con y sin cloxacilina. Si la zona de inhibición aumenta \geq 5 mm con cloxacilina, confirmas la presencia de una AmpC hiperproducida o mutada.

 * Test de Cefoxitina: Las AmpC suelen conferir resistencia a Cefoxitina. Si la cepa es sensible a Cefoxitina pero resistente a CZA, es menos probable que sea una AmpC clásica y más probable que sea una mutación específica.

3. Comparativa de Perfiles (Tabla Diagnóstica)

| Antibiótico / Test | KPC (Clásica) | NDM (Metalo) | pAmpC Mutada |

|---|---|---|---|

| CZA | Resistente (o S) | Resistente | Resistente |

| Meropenem | Resistente | Resistente | Sensible / I |

| Cefoxitina | Variable | Resistente | Resistente |

| Inmunocromatografía | Positivo (KPC) | Positivo (NDM) | NEGATIVO |

| Cloxacilina Sinergia | No | No | SÍ |

4. Implicación Terapéutica Directa

El mayor peligro es que, al ver sensibilidad a carbapenémicos, el clínico decida usar Meropenem. Sin embargo, bajo presión selectiva, estas cepas pueden desarrollar rápidamente mecanismos adicionales (como pérdida de porinas) que las vuelven pan-resistentes en cuestión de días.

En sala de cuidados Intensivos se infectan 7 personas por una Bacteria

 Hospital de Málaga informa que 7 pacientes han sido infectadas por la bacteria klebsiella pneumoniae en el servicio de cuidados intensivos. 

A continuación te explicamos más sobre esta bacteria .

𝙆𝙡𝙚𝙗𝙨𝙞𝙚𝙡𝙡𝙖 𝙥𝙣𝙚𝙪𝙢𝙤𝙣𝙞𝙖𝙚

Es una bacteria de forma bacilar, gramnegativa, anaerobia facultativa, sin movilidad, perteneciente a la familia 𝗘𝗻𝘁𝗲𝗿𝗼𝗯𝗮𝗰𝘁𝗲𝗿𝗶𝗮𝗰𝗲𝗮𝗲 y usualmente encapsulada, ampliamente distribuida en el entorno, y especialmente presente en las superficies mucosas de los mamíferos. En los seres humanos, coloniza la nasofaringe y el sistema gastrointestinal. 

Presenta 𝗮𝗱𝗵𝗲𝘀𝗶𝗻𝗮𝘀 𝘆 𝗳𝗶𝗺𝗯𝗿𝗶𝗮𝘀 𝗻𝗼 𝗳𝗹𝗮𝗴𝗲𝗹𝗮𝗱𝗮𝘀 en la superficie, que le permiten unirse a las superficies y conservar el contacto con la célula huésped. Asimismo, posee el 𝗮𝗻𝘁í𝗴𝗲𝗻𝗼 𝗢, un lipopolisacárido que protege a la bacteria contra la lisis mediada por el complemento y con una endotoxina que promueve su crecimiento en los tejidos.

𝗠𝗲𝗰𝗮𝗻𝗶𝘀𝗺𝗼 𝗱𝗲 𝗿𝗲𝘀𝗶𝘀𝘁𝗲𝗻𝗰𝗶𝗮 

La resistencia a diversos antibióticos es resultado de una combinación de mecanismos, algunos de estos son propios de la especie y otros obtenidos a través de elementos genéticos móviles como plásmidos y elementos transposones.

Entre estos mecanismos de resistencia esta la presencia de 𝗯𝗲𝘁𝗮𝗹𝗮𝗰𝘁𝗮𝗺𝗮𝘀𝗮𝘀 junto con la pérdida o 𝗮𝗹𝘁𝗲𝗿𝗮𝗰𝗶ó𝗻 𝗱𝗲 𝗽𝗼𝗿𝗶𝗻𝗮𝘀, lo que resulta en una reducción de la permeabilidad de la membrana externa bacteriana.

Betalactamasas tipo AmpC plasmídico

Datos que debes saber sobre los Betalactamasas 

Las β-lactamasas AmpC pueden hidrolizar penicilinas, cefamicinas, oximinocefalosporinas y monobactams, pero no son activas frente a cefalosporinas de cuarta generación y carbapenémicos. Los genes blaAmpC, que se encuentran en el cromosoma de algunos bacilos gramnegativos, se han integrado en elementos genéticos transferibles, lo que ha permitido su difusión a microorganismos que carecen de forma natural de ampC cromosómico o lo expresan a bajo nivel. La prevalencia de las infecciones causadas por bacterias productoras de AmpC plasmídica (pAmpC) varía en función del tipo de enzima y la localización geográfica, siendo blaCMY-2 la enzima de distribución más universal. Los aislados clínicos productores de pAmpC son con frecuencia resistentes a otros antimicrobianos, lo que reduce de manera importante las opciones terapéuticas. Diversas moléculas han sido estudiadas como inhibidores de β-lactamasas de clase C. Básicamente, hay moléculas con estructura β-lactámica, como cloxacilina y Ln-2-128, Ro 48-1220 o Syn 2190 (no disponibles de forma comercial), y moléculas con estructura no β-lactámica como los derivados del ácido borónico. La cloxacilina y el ácido borónico, y y sus derivados, son los inhibidores de AmpC más utilizados. Los métodos fenotípicos que utilizan cloxacilina como inhibidor de AmpC se basan en métodos de sinergia de doble disco usando discos de cloxacilina 500 µg y discos de cefotaxima o ceftazidima evaluando la distorsión de la zona de inhibición entre los discos.

Cierran Laboratorio en Argentina por un Brote Bacteriano

SON  9 CASOS DE NEUMONÍA GRAVE los que han reportado hasta los momentos.  

Segun diferentes  medios informativos 

mencionan que lab Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica  conocidad como Anmat inhibió las actividades productivas de medicamentos y otros insumos de la compañía HLB Pharma Group S.A y de su firma vinculada,

Segun la información  que recibimos en nuestro centro de prensa, Laboratorios Ramallo, y suspendió la comercialización de todos sus productos en el país de Argentina.

La medida fue adoptada hoy 13 de mayo a través de la Disposición 3158-25 publicada en el Boletín Oficial y responde a una serie de “graves y reiteradas irregularidades”, entre ellos “diversos reportes de farmacovigilancia de productos de titularidad o elaborados por HLB GROUP”.

“con esto Se prohíbe el uso, distribución y comercialización en todo el territorio de la República Argentina, de todos los productos registrados a nombre de la firma, hasta que se hallen las condiciones técnicas y sanitarias para levantar la presente medida”, segun el comunicado de  la Anmat.

En concreto, la firma inhabilitada está vinculada con un caso referido a un lote de un medicamento identificado como "Fentanilo HLB", que causó enfermedades a 18 pacientes en diferentes ciudades del interior, nueve de los cuales fueron internados de gravedad en diferentes centros hospitalarios. 

Esta  investigación se refiere a una infección que afectó a pacientes con neumonía por contaminación con la bacteria “Klebsiella pneumoniae” 

Klebsiella pneumoniae en agar MacConkey.

K. pneumoniae es una bacteria gramnegativa, inmóvil, encapsulada, fermentadora de lactosa, anaerobia facultativa, con forma de bastón que produce colonias de color rosa en agar MacConkey debido a la fermentación de la lactosa.

Provoca una amplia gama de infecciones, incluidas neumonías, infecciones del tracto urinario, bacteriemias y abscesos hepáticos.

Debido a la aparición de cepas hipervirulentas (HV)/resistentes a los antibióticos, se produce un aumento del número de infecciones graves.

en La ciudad de Plata y Rosario, que habría sido detectada en un lote de fentanilo fabricado por la firma inhibida ahora por la Anmat.

HLB Pharma Group S.A. posee su panta industrial en Avenida Tomkinson 2054, partido de San Isidro, mientras que Laboratorios Ramallo -que solo elabora para aquella- tiene su sede en Agustín Rocca 530, en la ciudad de Ramallo, ambas en la provincia de Buenos Aires.

Fuentes de la Anmat anticiparon que el organismo iniciará acciones penales contra los empresarios involucrados, mientras se intenta esclarecer la relación entre el producto elaborado por la firma ahora inhibida y la enfermedad de los pacientes que fueron internados en grave estado.

La firma estuvo investigada hace unos años en el caso conocido como “Mafia de los medicamentos” relacionado con maniobras de sobreprecios por parte de proveedores del PAMI, la obra social de los jubilados.

La disposición 3158/25 indica que se vencieron “los plazos administrativos otorgados a la firma para su instrumentación e informe”, y que esta “no ha dado cumplimiento a los requerimientos ya que no presentó la documentación pertinente y no dio respuesta a lo solicitado”.

Agrega que “los incumplimientos a la normativa vigente” se encuentran debidamente registrados y que “a pesar de la indicación”.